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    糖尿病逆转终(zhōng)极指南(nán)(五):石破天惊

    2017年 6 月(yuè) 11 日(rì)上午,美国圣迭戈,来自美国哥(gē)伦比(bǐ)亚大学糖尿病(bìng)和内分(fèn)泌(mì)研(yán)究中心主(zhǔ)任阿奇利(lì)(Accili )博士被授予班(bān)廷奖。此奖作(zuò)为(wéi) ADA 学(xué)会的最高荣誉,目(mù)的是为表(biǎo)彰对糖尿(niào)病的认识、治(zhì)疗或(huò)预防长期(qī)做出杰出贡(gòng)献的医务工(gōng)作者。在掌声雷动的现场(chǎng),阿奇利博(bó)士百感交集。自1962年海明威那声自裁的枪(qiāng)响(xiǎng),震醒(xǐng)了全(quán)世界沉浸在(zài)温水中(zhōng)幻(huàn)想(xiǎng)能(néng)和糖尿病和平共处的人们——糖尿病人平均(jun1)寿(shòu)命比正常人少(shǎo)活15年左右,他们罹患肿瘤的风险是正常人的5倍。现(xiàn)代临床医学越蓬勃发(fā)展,糖尿病(bìng)并发(fā)症就越发肆无忌惮。

     
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    (阿奇利博士(shì))

    站在领奖台上的(de)阿奇利博士,微(wēi)阖双眼张开双臂(bì),1977-2017这40年间(jiān)糖尿病(bìng)研究和治(zhì)疗(liáo)进展那曲折的历程(chéng),如白驹过隙,一一浮现在他眼前。

    图穷匕(bǐ)见(jiàn)时刻,人类不会束手待(dài)毙。无数医学专(zhuān)家(jiā)前赴后(hòu)继,降糖(táng)药物层出不穷,联合治疗广泛(fàn)使(shǐ)用,但是对于糖尿病(bìng)本(běn)身,这些治疗却多陷于困境。阿(ā)奇利(lì)博士和他(tā)的团队经反复(fù)研究发现,这(zhè)些治疗既不能(néng)逆转也不能改变糖尿病,其根本原因是这些治疗未能解决(jué)糖尿(niào)病的两个关键病因:胰岛素抵抗和(hé)β细胞功能(néng)衰竭。此外,对降血糖药物(wù)的心(xīn)血管安全性的要求,也成为很多降糖药物的软肋(lèi)。

    阿奇利博士认为,既然胰岛(dǎo)素抵(dǐ)抗和胰岛β细胞衰竭是2型糖尿病的主要病因(yīn),特别是β细胞衰竭是糖尿病(bìng)发生发展的主(zhǔ)要原因。 但是在临床上经(jīng)过(guò)强化生活(huó)方式或者强(qiáng)化药物治疗,会出现糖尿病病情逆转或者临床缓解(jiě)的案例。真正的胰岛β细胞功能衰(shuāi)竭了(le)吗?阿奇利对此进行了大量深(shēn)入的研究(jiū)。首先他强调2型糖尿(niào)病的胰岛三项关键(jiàn)的异常(cháng):

    胰岛素对于刺激的反应(yīng)受损;

    胰岛β细胞质(zhì)量(mass)受损;

    不适当的(de)胰高血糖(táng)素反应。

    随着对FoxO1(胰岛β细胞的关键调(diào)控因子)研究的深入,阿(ā)奇(qí)利博士发(fā)现在糖尿病(bìng)进展过(guò)程(chéng)中,β细胞中FoxO活性增加,胰岛素显著减少(shǎo),对其中的内在联系尚(shàng)不明确,对于FoxO核转位是否与糖尿病发生有关,胰岛素的变(biàn)化和FoxO的(de)变化(huà)是同时发(fā)生还是其中一种变(biàn)化导致另一种变化,还没有明确的结论。阿奇利(lì)研究(jiū)了糖尿(niào)病进(jìn)展过程中(zhōng)不同阶段(duàn)的β细胞基(jī)因(yīn)网络活性(gene network activity)发(fā)现在代谢失灵阶段(duàn)(inflexibility),FoxO1显著(zhe)增加,而(ér)随着糖(táng)尿病的进(jìn)展,在β细胞丢失、逐渐减少的过程(chéng)中,原始(shǐ)细胞特(tè)征的细胞(bāo)显著增加(图1),即β细胞的去分化(huà)现象(dediffeneration)。他们还(hái)发现β细胞去(qù)分化的同时,具有α细胞(bāo)特征的(de)细胞(bāo)增加,β细胞向α细(xì)胞转化。这一重要发(fā)现是近年(nián)糖尿病β细胞研究的重(chóng)大进(jìn)展。所谓去分化(huà)就是在细胞形成过程中,并没有按照程序分化为具有激素分泌的(de)功能β细胞,而是处于其原始细胞状态(progenitor cell),此类细胞(bāo)并不具备分泌胰岛素(sù)的能力。

     

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    (图(tú)1:胰岛β细胞衰(shuāi)竭进展的阶段)

     

    在代谢(xiè)失灵(inflexibility),FoxO1急剧增(zēng)加,随着(zhe)β细胞的逐渐丢(diū)失,祖细胞特(tè)征和ɑ特征(zhēng)样细胞逐渐增加,FoxO1具有促进代(dài)谢灵活(huó)性作用。

    阿奇利博士(shì)认(rèn)为,对去(qù)分化这一概念的认识并不是深奥生物学的发现,而是来(lái)自临床患者治疗的(de)实(shí)践(部分病人(rén)强化治疗(liáo)后(hòu)的临床缓解或(huò)者逆转)。他通过(guò)遗(yí)传(chuán)标记和免疫(yì)化(huà)学的方法进行细胞示踪试验,结果发现,糖尿(niào)病发(fā)生源(yuán)自β-细胞去分(fèn)化为(wéi)原(yuán)始细胞(progenitor cells)或转化为(wéi)其他分泌激素的内分泌(mì)细胞(bāo)如类ɑ-细(xì)胞,说明β-细胞并没(méi)有衰竭或(huò)者死(sǐ)亡(图2)。

     
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    (图2)

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    (图3)

     

    图3细胞(bāo)示踪结果证实糖尿病的(de)发生是由β-细(xì)胞去(qù)分化所致,而非丢失和2型糖尿(niào)病患(huàn)者胰岛β细(xì)胞去分化的证据。

    阿奇利团(tuán)队对人的2型糖尿病胰岛β细胞的研究也明确证实了β细(xì)胞(bāo)去分化和转化(huà)为其他内分泌细胞是(shì)2型糖尿病的重要特征。这(zhè)一重要发现为糖尿(niào)病早期(qī)强化治疗(liáo)后的(de)临床缓解或者逆转(zhuǎn)找到了(le)实验室证据,为糖尿病的临床治愈奠定了理(lǐ)论(lùn)基础(chǔ)。

    阿(ā)奇利教(jiāo)授毕业于意(yì)大利罗马大学医学院,1999年以来,他一(yī)直在(zài)哥伦比(bǐ)亚大学(xué)任教,在这(zhè)个时期阿奇(qí)利提(tí)出了β细胞去分化的假说,美国(guó)糖尿病协(xié)会医学与科学主席(xí)Alvin C. Powers医学博(bó)士在颁奖典礼中(zhōng)如此评价(jià):“祝贺您(nín)获得这一当之无愧的荣誉,因为您为我们了解 2 型(xíng)糖尿病发(fā)病机制做出了巨大贡献。”

    在β细胞去(qù)分化提出的两年之前(qián),1997年,一(yī)位中国哈尔滨的年轻姑娘以优(yōu)异的成绩考入哈医大临床医学七年制本硕连读专业,2004年毕业留校工作于哈(hā)医大内分泌科(kē),深受阿奇利教授发现β细胞(bāo)去分化鼓舞(wǔ),立志在内分泌领(lǐng)域取得更大的成就,2006—2009年读取哈医(yī)大内分泌与代谢病学博士学位,2011年(nián)完成流行(háng)病与预防医学(xué)博(bó)士后工作后,2015年踏上远渡(dù)重洋(yáng)的(de)道路,来到美国宾夕法尼亚大(dà)学担任访问学者,主要研究的课题(tí)就是:胰岛β细(xì)胞(bāo)再生!

    她就是深圳市恒生医院内分(fèn)泌(mì)科主任安赤颖博士后!

    从意气风发的医学院学生成长为内分泌的(de)中流砥柱,安赤颖表示,近20年内(nèi)分泌医学(xué)取得了重大的理论突破,标(biāo)志事件(jiàn)就是(shì)阿奇利教授提出的β细胞去分化(huà)学说,此举(jǔ)标志(zhì)着困(kùn)扰人类(lèi)3500年的糖尿病(bìng)困(kùn)局终将迎来破局(jú)。

    “作为一名临床(chuáng)医生,探索(suǒ)人类健康的动力来(lái)自基(jī)础医学转化为临床应用为(wéi)患者带(dài)去(qù)康复与健康成(chéng)就感”,安(ān)赤颖主任这样描述自己(jǐ)在临床(chuáng)领域全新的探索。

    正是怀着这份初心与探索新型医疗的可能(néng),安赤颖主任在美国做访问学者期(qī)间接触到功能医学,为(wéi)她打开(kāi)了一个全新的医学视野。

    安赤颖主任接受记者采(cǎi)访时表示,接触到功能医学后,自己激(jī)动得几天无法入眠,认(rèn)为这才是内分泌学科发展的(de)未来,也(yě)是糖尿病患者(zhě)获得健康的终极方案。

    “糖尿病的临(lín)床治疗(liáo),只是用药物简单(dān)控制症状(zhuàng),而我一(yī)直想做的事(shì)情就是把胰(yí)岛(dǎo)β细胞(bāo)再生实(shí)现临(lín)床应用(yòng),虽然有点异想天开,但(dàn)是(shì)人类的医学就是这(zhè)么踩(cǎi)着前(qián)人的(de)肩膀一点点进步的。要实现这个愿望(wàng),必须有一(yī)个(gè)开放包容的环境,在北京、上海这种中国的医疗高地很难实(shí)现,要到(dào)一个有创新精神的城(chéng)市去实现自(zì)己的理(lǐ)想。”

    2020年2月,安(ān)赤(chì)颖主任作为深圳市宝安区引进(jìn)人才,来到深(shēn)圳恒生医院担任内分泌科主任。


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    (安赤(chì)颖(yǐng)主任积极参与糖宣公益活动,唤醒人(rén)们对糖尿(niào)病的重(chóng)视)

    一切犹如命运的安(ān)排,刚刚来(lái)到深圳不久,安赤颖(yǐng)主(zhǔ)任与焕然(rán)新(xīn)生集团创始人,中国糖尿(niào)病逆(nì)转第一(yī)人邹真俊博(bó)士相逢。

    二人开启了一场(chǎng)“石破惊天”的对(duì)话而成(chéng)为一生的挚(zhì)友,更成为比肩战斗的(de)事业(yè)伙伴。

    邹真俊博士(shì)从2018年开(kāi)始就在(zài)中国从事糖尿(niào)病,因此(cǐ)被誉为“中国糖尿病逆转人”,首次的(de)接触,安赤颖主任内心是排斥(chì)和拒绝的(de),因为2018年(nián)之前没有任何的指南和(hé)共识出台,虽然2019年,英国纽(niǔ)卡斯(sī)尔大学泰(tài)勒团队(duì)在《柳叶刀》上发表(biǎo)了(le)石破惊天的科学发现——《了解2型糖尿病逆转的机制》,正是这篇论文的发(fā)表,中国(guó)内分泌(mì)市场上蠢蠢欲(yù)动,众(zhòng)多社会(huì)机构甚至医疗机(jī)构开始看上了这片超(chāo)级蓝海(hǎi),通过对“五(wǔ)驾(jià)马(mǎ)车”层层包(bāo)装后大举进(jìn)入糖尿病“逆转”领域。

    “我第一句话问(wèn)邹(zōu)博士(shì),你是采用什么(me)技术逆转糖尿(niào)病的?”安赤颖主(zhǔ)任对二人的(de)对话至今还(hái)历历在(zài)目。

    “我们并没有发明什么新技术,是(shì)引进美国功(gōng)能医(yī)学(xué),再整合正分子(zǐ)医(yī)学、抗衰(shuāi)老医学(xué)等学科,形成了慢病整(zhěng)体整(zhěng)合医学。”邹真(zhēn)俊博士(shì)如是(shì)回(huí)答。

    当邹真俊博士说出“功能医学”四个(gè)字时,安赤颖主任心中为之一震。从(cóng)美国接触到功能(néng)医学,到自己去应用(yòng)功能医学,但是在(zài)中(zhōng)国从事功能医学(xué)的(de)先行者(zhě)最(zuì)后都沉(chén)寂了,在美国具有总统保健医学美誉的(de)功能医学(xué)来到中国后一度沦为保健品营销噱头。

    “功能医学怎么逆(nì)转糖(táng)尿病?”安赤颖主任已经顾不(bú)上社交(jiāo)风度,一(yī)副誓不罢(bà)休的态度。

    “β细胞修复”邹(zōu)真俊博士淡淡说出5个字。

    功能医(yī)学、β细胞修复,这(zhè)种字眼不断勾起(qǐ)安赤颖主任的回忆,艰苦的学医经(jīng)历,一人远涉重洋,举家南迁……

    “能拿出大样(yàng)本数据吗?”安(ān)赤颖主任迫切(qiē)地问(wèn)道。

    正是安赤颖(yǐng)主任这一句探寻(xún)真相的问话,彼此用了(le)三年的时间去考(kǎo)察真理的(de)答案……

      

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