2017年 6 月 11 日上午,美国圣迭戈(gē),来自(zì)美国哥伦比亚(yà)大学糖尿病和(hé)内分(fèn)泌研究中心主任阿奇(qí)利(Accili )博士被授予班廷(tíng)奖。此奖作为 ADA 学会的最高荣(róng)誉,目(mù)的是为表彰(zhāng)对糖尿(niào)病的认(rèn)识、治疗或预防长期做(zuò)出杰出贡献(xiàn)的医务工作者。在掌声雷动的现场,阿奇利(lì)博士百感交集。自1962年海(hǎi)明威那声自(zì)裁(cái)的枪(qiāng)响,震醒了全世界沉(chén)浸在温水中幻想能和糖尿病和平共处的人们——糖尿病人(rén)平(píng)均寿命(mìng)比正常人(rén)少活15年(nián)左右,他们罹患肿瘤的风险是正常人的5倍。现代(dài)临床医学越蓬勃发展,糖尿病(bìng)并发症就(jiù)越发肆无(wú)忌惮。
(阿(ā)奇利博士)
站在领奖台上的阿奇利博(bó)士,微阖双眼张(zhāng)开双臂,1977-2017这40年间糖尿病研究和治疗进展(zhǎn)那曲折的历(lì)程,如白驹过隙,一一(yī)浮现在他眼前。
图穷匕见(jiàn)时(shí)刻,人类(lèi)不会束手待毙。无数医学专(zhuān)家前赴后继,降糖药物层出不穷,联合(hé)治疗广泛使(shǐ)用,但是对于糖尿病(bìng)本身,这(zhè)些治疗却(què)多陷于困(kùn)境。阿奇利(lì)博士和他的团(tuán)队经反复研究发现,这些(xiē)治疗(liáo)既不能逆转(zhuǎn)也不能改变糖(táng)尿病,其根(gēn)本原因是这(zhè)些治疗未能解决糖(táng)尿病的两个关键病因:胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭。此外,对降血糖药物的心血管安全性的(de)要求,也(yě)成为很多降糖药物(wù)的软肋(lèi)。
阿奇利(lì)博士认(rèn)为,既然胰岛素抵抗和胰岛β细胞衰竭是(shì)2型糖(táng)尿病的主(zhǔ)要病因,特别是(shì)β细(xì)胞衰竭是糖尿病发生(shēng)发展的主(zhǔ)要原因(yīn)。 但是在临床(chuáng)上(shàng)经过强化(huà)生活方(fāng)式或者强化药物治疗,会出现糖尿病病情逆转(zhuǎn)或者临床缓解的案例。真正的胰岛β细胞功能(néng)衰竭了吗?阿奇利对此(cǐ)进(jìn)行了大量深入的研究。首先他强调2型糖尿病的胰岛三项关键的异常:
胰(yí)岛素对于刺激的反应受损;
胰岛β细胞质量(mass)受损;
不适(shì)当的胰(yí)高血糖素反(fǎn)应。
随(suí)着对FoxO1(胰岛(dǎo)β细胞的关键调控(kòng)因子)研究的深(shēn)入,阿奇利(lì)博士发现在(zài)糖尿病(bìng)进(jìn)展(zhǎn)过程中,β细胞中FoxO活性增加,胰岛素显(xiǎn)著减少,对其中的内在联系尚不明确,对于FoxO核转位是否与糖尿病发生有关(guān),胰(yí)岛素的变化和FoxO的变化是同时(shí)发生还(hái)是其中一种变化导致另一种变化,还没有明确(què)的结(jié)论(lùn)。阿奇利研究了糖尿病进展过程中不(bú)同阶段的β细胞基因网络活性(xìng)(gene network activity)发现(xiàn)在代谢失灵(líng)阶段(duàn)(inflexibility),FoxO1显著增(zēng)加,而随着(zhe)糖尿(niào)病的进展,在β细胞丢失、逐渐减少的(de)过程中,原始细(xì)胞特征的细胞显著增加(jiā)(图1),即β细胞(bāo)的去(qù)分化现象(dediffeneration)。他们还发现β细胞去分(fèn)化的(de)同时,具有(yǒu)α细胞(bāo)特(tè)征的细胞增加,β细(xì)胞向α细胞转化。这一重要发现是近年糖尿病β细胞研究的重(chóng)大(dà)进展。所谓(wèi)去分化就(jiù)是(shì)在细胞形(xíng)成(chéng)过程(chéng)中,并没(méi)有按照程序分(fèn)化为具有激素(sù)分(fèn)泌的功能β细胞,而是处于(yú)其原始细胞(bāo)状态(tài)(progenitor cell),此类细胞并不(bú)具备分泌胰岛素的能力。
(图(tú)1:胰岛β细胞衰竭进展的阶段)
在代谢失灵(líng)(inflexibility),FoxO1急(jí)剧增加,随着β细胞的(de)逐渐丢失,祖细(xì)胞特征(zhēng)和ɑ特征样细(xì)胞逐渐增(zēng)加(jiā),FoxO1具(jù)有促(cù)进(jìn)代谢灵(líng)活(huó)性作用。
阿奇(qí)利博(bó)士认为,对去分(fèn)化(huà)这一概念的认识并(bìng)不是深(shēn)奥(ào)生物学的发现,而是来自临床患(huàn)者治(zhì)疗的实践(jiàn)(部分病(bìng)人强化治疗后(hòu)的临床缓解或者逆转)。他通过遗(yí)传标记和(hé)免疫化(huà)学的方法进(jìn)行细胞示踪试验,结果发现(xiàn),糖尿病发生源自β-细(xì)胞去分化为(wéi)原始细胞(progenitor cells)或转化为其他分泌激素的(de)内分泌细胞(bāo)如类ɑ-细胞,说(shuō)明β-细胞(bāo)并(bìng)没有衰(shuāi)竭(jié)或者死亡(图2)。
(图2)
(图(tú)3)
图3细胞(bāo)示踪结果证实糖尿病的发生是由β-细胞去分化所致,而非丢失(shī)和2型糖尿(niào)病(bìng)患者(zhě)胰岛β细胞去分化的证据。
阿奇利团队对人的2型糖尿病胰岛β细胞的研究也明(míng)确证实了β细胞(bāo)去分化和转化为其他内分泌细胞是2型(xíng)糖尿病的重(chóng)要(yào)特征(zhēng)。这(zhè)一重要发现(xiàn)为(wéi)糖尿病早期强化治(zhì)疗后的临床缓解或者逆转找到了实验(yàn)室证据,为糖(táng)尿病的临床治愈奠定了理论基础。
阿奇利教授毕(bì)业于意大(dà)利罗马大学医(yī)学院,1999年以来,他一(yī)直(zhí)在(zài)哥伦比亚大学任教,在这个(gè)时期(qī)阿(ā)奇利提(tí)出了(le)β细胞去分(fèn)化的假说,美国糖尿病协会(huì)医学与科学主席Alvin C. Powers医学博士在颁奖典(diǎn)礼中如此评价(jià):“祝贺您获得(dé)这一当之(zhī)无愧的荣誉(yù),因为您为我们了解 2 型糖(táng)尿(niào)病发病机制做出了(le)巨(jù)大贡献。”
在β细(xì)胞去分化提出的两年(nián)之(zhī)前,1997年,一位中国哈尔滨(bīn)的年(nián)轻(qīng)姑(gū)娘以(yǐ)优异的成绩考入哈(hā)医大(dà)临床医学七年制本硕连(lián)读专(zhuān)业,2004年(nián)毕(bì)业(yè)留(liú)校工作于哈医(yī)大内分泌科,深(shēn)受阿奇利(lì)教授(shòu)发现β细胞去分(fèn)化鼓舞,立志在内分泌领(lǐng)域(yù)取得更(gèng)大的成就,2006—2009年读(dú)取哈医大内(nèi)分泌与代谢(xiè)病学博(bó)士学位(wèi),2011年完成流行病与预(yù)防医学博士后(hòu)工(gōng)作后,2015年踏上远渡重洋(yáng)的道路,来到美(měi)国宾夕法尼(ní)亚大学(xué)担(dān)任(rèn)访(fǎng)问学者,主要研究的课题就是:胰岛β细胞再生(shēng)!
她就(jiù)是深圳市恒生医院(yuàn)内分泌科主任安赤(chì)颖(yǐng)博士后!
从(cóng)意气风发的(de)医学院学生成长为内(nèi)分泌的中流砥柱,安赤颖表(biǎo)示(shì),近(jìn)20年内分泌医(yī)学(xué)取得了(le)重大的理论突破,标(biāo)志事(shì)件就是阿奇(qí)利(lì)教授提出(chū)的β细胞(bāo)去分化学(xué)说,此举标(biāo)志着困扰(rǎo)人(rén)类3500年的糖尿病困局终将迎来破局(jú)。
“作为一名临床医生,探索人类健康的动力来自基础医(yī)学转化为(wéi)临床(chuáng)应用为患者带去康复与(yǔ)健(jiàn)康成就感”,安(ān)赤颖主任这(zhè)样描述(shù)自己在(zài)临床领域全(quán)新的(de)探索。
正是怀着(zhe)这份初心与探索新(xīn)型医(yī)疗的可能,安赤颖(yǐng)主任在(zài)美国做访问学者期间接触到功能医学,为(wéi)她打开了一个全新的医学视(shì)野。
安赤颖主任接受记者采访时表示(shì),接触到功能医学后(hòu),自己(jǐ)激(jī)动得几天无法入眠,认为这才是内分泌(mì)学科发展(zhǎn)的未来,也(yě)是糖尿病(bìng)患者获(huò)得健康的(de)终极方案。
“糖尿病的临床治(zhì)疗,只是(shì)用药(yào)物简单(dān)控(kòng)制症(zhèng)状,而我一直想做的事情就是把(bǎ)胰岛(dǎo)β细胞(bāo)再生(shēng)实现临床应用,虽然有点异(yì)想天(tiān)开(kāi),但是人类的医学就是这(zhè)么(me)踩(cǎi)着前人的肩膀一点点进步(bù)的。要实(shí)现这个(gè)愿望,必须有一个开放(fàng)包容的(de)环(huán)境,在(zài)北京、上海这种中国(guó)的(de)医疗高地很难实现,要到一个有创新精(jīng)神的城市去(qù)实现自己的理想。”
2020年2月,安(ān)赤颖主任作为深(shēn)圳市宝(bǎo)安区引进人才(cái),来到(dào)深圳恒生医院担任内(nèi)分泌科主任。
(安(ān)赤颖(yǐng)主任积(jī)极参(cān)与糖宣公(gōng)益(yì)活动,唤(huàn)醒人们对糖尿病(bìng)的重视)
一(yī)切犹如命运的安排(pái),刚刚来(lái)到(dào)深(shēn)圳不(bú)久,安赤颖主(zhǔ)任(rèn)与JDB和焕然新生集团创始人,中(zhōng)国糖(táng)尿病逆转第一人邹真俊博士相逢。
二人开启了一场“石破(pò)惊天”的对(duì)话而成为一生的挚友,更成(chéng)为比(bǐ)肩战斗的事业伙伴。
邹真(zhēn)俊(jun4)博士从2018年开始就在(zài)中国(guó)从事糖尿病,因此被誉为“中国糖(táng)尿病逆转(zhuǎn)人”,首次的接触,安赤颖主任(rèn)内心是排斥和(hé)拒绝(jué)的,因为2018年之前(qián)没有任(rèn)何的(de)指南和共(gòng)识出(chū)台,虽然(rán)2019年,英国纽卡斯尔大(dà)学泰勒团队在《柳叶刀(dāo)》上发表了石破惊天(tiān)的(de)科学发现——《了解2型糖尿病逆转的机制》,正是这(zhè)篇(piān)论文的发表,中(zhōng)国(guó)内分泌市场上蠢蠢欲(yù)动,众多(duō)社会机构(gòu)甚至(zhì)医疗机构开始看上了这(zhè)片(piàn)超级(jí)蓝海(hǎi),通过对“五驾(jià)马车”层层包装后(hòu)大举进入糖尿病“逆转”领域。
“我第一句话问邹博士(shì),你(nǐ)是采用什么(me)技(jì)术逆转糖尿病的?”安赤颖(yǐng)主任对(duì)二人的对(duì)话(huà)至今还历历在目。
“我们并没有发明什么新技术,是引进美国功能医学,再整合正(zhèng)分子医学、抗衰(shuāi)老医学等学科,形成了慢病整体整合(hé)医学。”邹真俊(jun4)博士如是回答。
当邹真俊博士说出“功能医(yī)学”四(sì)个字时(shí),安赤颖主任心中为(wéi)之(zhī)一(yī)震(zhèn)。从美国接触到功能医学(xué),到自己去应用功能医学,但是在中国从事功能医学的先行者最后(hòu)都沉寂了(le),在美国具有总统保健医学美誉的功能医学来到(dào)中国后一度沦为保健品(pǐn)营(yíng)销噱头。
“功能医(yī)学怎么逆转(zhuǎn)糖尿病?”安赤(chì)颖(yǐng)主(zhǔ)任已经顾不上社交风度,一副誓不罢休(xiū)的态(tài)度。
“β细胞修复”邹真俊博士淡淡说出5个字。
功能医学、β细胞修复,这种(zhǒng)字眼不断勾起安赤(chì)颖主任的回忆,艰苦的学医经历,一人远涉重洋(yáng),举家南迁……
“能拿出大样本(běn)数据吗?”安(ān)赤颖主任(rèn)迫切地问道。
正(zhèng)是安赤(chì)颖(yǐng)主(zhǔ)任这一句探寻真相的问(wèn)话,彼此用了三年的时间去考察真理的答案……
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